Qu’est-ce qui cause l’obésité ? La science pointe de plus en plus vers le cerveau

Quelles sont les causes de l'obésité ? La science pointe de plus en plus vers le cerveau

15 décembre 2023 – Pendant une grande partie de sa vie, Michael Smith, âgé de 32 ans, a vécu une guerre dans sa tête.

Après un gros repas, il savait qu’il devrait être rassasié. Mais une faim inexplicable le poussait à reprendre sa fourchette.

Les envies de poulet frit ou de bonbons gélifiés l’accablaient, alimentant des commandes tardives chez DoorDash qui, malgré leur abondance de graisses et de sucre, ne le satisfaisaient jamais.

Il se souvient s’être réveillé sur le canapé, une boîte de plats à emporter à moitié mangée sur les genoux, se sentant engourdi et hors de contrôle.

“C’était comme si j’étais ivre de nourriture”, se rappelle Smith, qui vit à Boston. “J’ai eu un moment où je me suis regardé dans le miroir. Je pesais environ 172 kilos et j’ai dit : ‘OK, il faut que quelque chose change'”.

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Smith fait partie des 42% des adultes américains atteints d’obésité, une condition mal comprise et difficile à gérer, que les médecins ont récemment commencé à qualifier de maladie. Ses causes profondes ont été débattues pendant des décennies, avec des études suggérant tout, des gènes au mode de vie, en passant par une offre alimentaire en constante évolution chargée de glucides et d’aliments ultra-transformés. Les solutions ont longtemps ciblé la discipline personnelle et une stratégie simple “manger moins, bouger plus” avec des résultats étonnamment sombres.

Ceux qui réussissent à perdre du poids ont tendance à en reprendre 50% dans les 2 ans et 80% dans les 5 ans. Pendant ce temps, l’épidémie d’obésité continue de progresser.

Mais une nouvelle frontière des thérapies basées sur le cerveau – des médicaments agonistes du GLP-1 supposés agir sur les centres de récompense et d’appétit jusqu’à la stimulation cérébrale profonde visant à réinitialiser les circuits neuronaux – a suscité l’espoir parmi les patients comme Smith et les médecins qui les traitent. Les traitements, et les théories qui les soutiennent, ne sont pas sans controverse. Ils sont coûteux, ont des effets secondaires et, selon les critiques, détournent l’attention de l’alimentation et de l’exercice.

Mais la plupart conviennent que dans la bataille contre l’obésité, un organe crucial a été négligé.

“L’obésité, dans presque toutes les circonstances, est très probablement un trouble du cerveau”, a déclaré Casey Halpern, MD, professeur agrégé de neurochirurgie à l’Université de Pennsylvanie. “Ce dont ces individus ont besoin, ce n’est pas simplement plus de volonté, mais l’équivalent thérapeutique d’un électricien capable de rétablir ces connexions à l’intérieur de leur cerveau”.

Une pause dans la machine

Tout au long de la journée, la machine qui est notre cerveau fonctionne constamment en arrière-plan, en assimilant les signaux subtils provenant de notre estomac, de nos hormones et de notre environnement, afin de déterminer quand nous avons faim, comment la nourriture nous fait sentir, et si nous absorbons suffisamment d’énergie, ou si nous en dépensons trop, pour survivre.

“Nous aimons penser que nous avons le contrôle sur ce que nous mangeons, mais le cerveau intègre également tous ces facteurs que nous ne comprenons pas pleinement, de manière à façonner nos décisions”, a déclaré Kevin Hall, PhD, chercheur en obésité au National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. “Je le compare à retenir son souffle. Je peux le faire pendant un certain temps et j’ai un certain contrôle conscient. Mais à la fin, la physiologie l’emporte.”

Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que quelque chose dans la machine est cassé chez les personnes obèses.

Une étude fondamentale de 2001 publiée dans The Lancet suggérait que, comme les personnes dépendantes à la cocaïne ou à l’alcool, elles manquent de récepteurs pour la dopamine, le produit chimique du cerveau qui procure du plaisir, et mangent trop pour compenser le plaisir qui leur manque.

Une étude récente, pas encore publiée, du laboratoire de Hall a tiré une conclusion légèrement différente, suggérant que les personnes obèses ont en fait trop de dopamine, remplissant ces récepteurs, de sorte que le pic de plaisir provoqué par la nourriture ne semble pas si important.

« C’est un peu comme essayer de crier dans une pièce bruyante. Vous devrez crier plus fort pour avoir le même effet », a déclaré Hall.

Les voies intestin-cerveau qui nous indiquent que nous sommes rassasiés peuvent également être altérées.

Dans une autre étude, des chercheurs de Yale ont alimenté par sonde gastrique 500 calories de sucre ou de matières grasses dans l’estomac de 28 personnes minces et de 30 personnes obèses. Ensuite, ils ont observé l’activité cérébrale à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf).

Chez les personnes minces, environ 30 régions du cerveau se sont apaisées après le repas, y compris des parties du striatum (associées aux envies).

Chez les personnes obèses, le cerveau a à peine réagi.

« Dans ma clinique, les patients diront souvent ‘Je viens de finir mon dîner, mais je ne le ressens pas’ », a déclaré l’auteur principal Mireille Serlie, MD, PhD, chercheuse en obésité à l’école de médecine de Yale. « Il se peut que cette interaction entre le système de détection des nutriments de l’intestin et le cerveau soit moins prononcée ou arrive trop tard pour eux après le repas. »

Récemment, Halpern a identifié un circuit cérébral reliant un centre de mémoire (hippocampe) à une région de contrôle de l’appétit (hypothalamus). Chez les personnes obèses et souffrant de boulimie, le circuit semble obstrué. Cela peut les amener, en quelque sorte, à oublier qu’ils viennent de manger.

« Certains de leurs épisodes de consommation alimentaire sont presque dissociatifs – ils ne réalisent pas combien ils mangent et ne peuvent pas le suivre », a-t-il déclaré.

Un autre système cérébral fonctionne pour maintenir l’homéostasie à plus long terme – ou la stabilité du poids. Comme un thermostat réglé, il se déclenche pour provoquer la faim et la fatigue lorsqu’il détecte que nous manquons de graisse.

L’hormone leptine, présente dans les cellules graisseuses, envoie des signaux à l’hypothalamus pour lui indiquer combien d’énergie nous avons en réserve.

« Si les niveaux de leptine augmentent, cela indique au cerveau que vous avez trop de graisse et que vous devriez manger moins pour revenir au point de départ », a déclaré Jeffrey Friedman, MD, PhD, généticien à l’université Rockefeller, qui a découvert l’hormone en 1994. « Si vous avez trop peu de graisse et que la leptine est faible, cela stimulera l’appétit pour vous ramener au point de départ. »

Chez les personnes obèses, a-t-il dit, le thermostat – ou le point de référence que le corps cherche à maintenir – est trop élevé.

Tout cela soulève une question cruciale : comment ces circuits et ces voies peuvent-ils dysfonctionner en premier lieu ?

Qu’est-ce qui perturbe le cerveau ?

Les scientifiques s’accordent à dire que les gènes jouent un rôle.

Les études montrent que la génétique est à l’origine de jusqu’à 75% des différences de l’indice de masse corporelle (IMC) des personnes, certaines combinaisons de gènes augmentant le risque d’obésité dans des environnements particuliers.

Si des centaines de gènes sont susceptibles d’avoir un faible effet, une douzaine de gènes individuels sont considérés comme ayant un effet important. (Notamment, la plupart influencent la fonction cérébrale.) Par exemple, environ 6% des personnes souffrant d’obésité sévère depuis l’enfance ont des mutations dans un gène appelé MC4R (récepteur de la mélanocortine 4), qui influence la signalisation de la leptine.

Cependant, la génétique seule ne peut expliquer l’explosion de l’obésité aux États-Unis au cours des 50 dernières années, selon l’épidémiologiste Deirdre Tobias, ScD, professeure adjointe de médecine à la Harvard Medical School.

À l’échelle de la population, « nos gènes ne changent pas autant en moins d’une génération », dit-elle.

Mais notre alimentation a changé.

Les aliments ultra-transformés – ceux contenant des huiles hydrogénées, du sirop de maïs riche en fructose, des agents de saveur, des émulsifiants et d’autres ingrédients transformés – représentent maintenant environ 60% de l’approvisionnement alimentaire.

« Les preuves sont assez cohérentes pour indiquer que ces aliments sont peut-être responsables de l’obésité », a déclaré Tobias.

Dans une étude révélatrice de 2019, Hall et ses collègues ont accueilli 20 hommes et femmes dans un centre d’étude pour y vivre un mois, en contrôlant étroitement leur apport alimentaire et leur activité. Un groupe recevait des repas contenant 80% de calories provenant d’aliments ultra-transformés. L’autre groupe recevait des repas sans aliments transformés.

Les trois repas quotidiens fournis avaient les mêmes calories, sucres, matières grasses, fibres et glucides, et les gens étaient encouragés à manger autant qu’ils le souhaitaient.

Ceux qui suivaient le régime ultra-transformé consommaient environ 500 calories de plus par jour, mangeaient plus rapidement et prenaient du poids. Ceux qui suivaient le régime non-transformé perdaient du poids.

« C’est un exemple frappant de la façon dont, lorsque vous pouvez changer l’environnement alimentaire, vous provoquez des changements vraiment remarquables dans la consommation alimentaire sans que les gens ne se rendent compte qu’ils mangent trop », a déclaré Hall.

Ce qui est exactement à l’origine de cette suralimentation avec ces aliments relativement nouveaux n’est pas clair. Cela pourrait être la texture croustillante, le manque de teneur en eau, l’équilibre artificiel du sucre/sel/matière grasse, leur texture facile à dévorer, ou autre chose.

Certaines recherches suggèrent que ces aliments peuvent perturber la signalisation intestin-cerveau qui indique au cerveau que vous êtes rassasié.

« Les preuves s’accumulent selon lesquelles la teneur nutritionnelle des aliments transformés n’est pas correctement transmise au cerveau », a écrit Dana Small, PhD, neuroscientifique à Yale, dans un récent article d’opinion dans Science.

Plus inquiétant encore : certaines études sur les animaux suggèrent que les aliments transformés reprogramment le cerveau pour qu’il n’apprécie pas les aliments sains.

Et une fois que ces changements cérébraux sont effectués, il est difficile de les inverser.

« Le problème, c’est que notre cerveau n’est pas conçu pour cela », a déclaré Halpern. « Nous ne sommes pas adaptés pour manger les aliments que nous consommons, donc notre cerveau s’adapte, mais il s’adapte de manière négative qui nous met en danger. »

C’est pourquoi le changement de l’environnement alimentaire par le biais de politiques publiques doit faire partie de la solution pour lutter contre l’obésité, selon Tobias.

Une Nouvelle Ère de Solutions Basées sur le Cerveau

Au printemps 2021, après plusieurs années d’efforts infructueux pour perdre du poids en suivant le modèle “bougez plus, mangez moins”, Michael Smith a commencé à prendre un médicament appelé Vyvanse. Le médicament a été approuvé en 2008 pour le trouble déficitaire de l’attention et l’hyperactivité, mais étant donné qu’il influe également sur les niveaux d’hormones dopamine et norépinéphrine pour réduire les envies de nourriture, il est maintenant fréquemment prescrit pour le trouble de l’alimentation compulsive.

« C’est ainsi que j’ai réussi à perdre mes premiers 30 à 35 kilos », a déclaré Smith.

Quelques mois plus tard, après avoir atteint un plateau, il a subi une intervention chirurgicale pour réduire la taille de son estomac – une décision qu’il remet maintenant en question.

Bien que cela l’ait empêché de trop manger pendant un certain temps, les envies de poulet frit et de bonbons sont revenues quelques mois plus tard.

Son médecin, Fatima Cody Stanford, MD, l’a mis sous un deuxième médicament : le sémaglutide, ou Wegovy, une injection hebdomadaire approuvée pour la perte de poids en 2021. Il agit, en partie, en imitant le peptide 1 similaire au glucagon (GLP-1), une hormone clé de l’intestin qui signale à votre cerveau que vous êtes rassasié.

Le poids a recommencé à diminuer.

L’histoire de réussite de Smith n’est qu’une parmi tant d’autres que Stanford, médecin-scientifique en médecine de l’obésité à Harvard, a entendues dans son cabinet ces dernières années.

« Je ne crois pas que ces médicaments soient une panacée », dit-elle. « Il y a des personnes qui ne réagissent pas et je les retire du traitement. Mais pour les patients qui y répondent bien, et ils sont nombreux, ils me disent : ‘Oh mon Dieu. Pour la première fois de ma vie, je ne pense plus constamment à manger. Ma vie a changé.’ »

Une Approche à Plusieurs Niveaux

Halpern, à Penn, a également entendu des histoires à succès.

Ces dernières années, il a implanté des électrodes permanentes dans le cerveau de trois personnes souffrant d’obésité de grade III ou de troubles de l’alimentation en boulimie.

Tous avaient essayé l’exercice, les régimes, les groupes de soutien, les médicaments et la chirurgie de perte de poids en vain.

Les électrodes modulent une zone du cerveau appelée noyau accumbens, qui, selon des études sur des souris, réduit les envies lorsqu’elle est stimulée.

Jusqu’à présent, les résultats sont prometteurs pour les trois personnes concernées.

“Ce n’est pas comme si je ne pensais jamais à la nourriture”, a déclaré l’une d’entre elles, Robyn Baldwin, au New York Times. “Mais je ne suis plus obsédée par les fringales.”

Halpern étend maintenant l’essai à davantage de patients et espère finalement inclure d’autres parties du cerveau, notamment celles qui sont liées à la mémoire.

Il imagine un jour où les personnes atteintes d’obésité sévère, qui ont échoué aux traitements conventionnels, pourront se rendre dans une clinique pour évaluer le fonctionnement de leurs circuits cérébraux.

Beaucoup pourraient trouver un soulagement grâce à une stimulation cérébrale non invasive, telle que la stimulation magnétique transcrânienne (déjà utilisée pour la dépression).

D’autres pourraient avoir besoin d’une approche plus extrême, comme la stimulation cérébrale profonde, ou SCP, utilisée par Halpern.

“Évidemment, la SCP est difficile à généraliser, elle devrait donc être réservée aux patients les plus sévères”, a-t-il déclaré.

Pourtant, tout le monde ne croit pas que les médicaments et les interventions chirurgicales basés sur le cerveau sont la solution.

David Ludwig, MD, PhD, professeur de nutrition à la Harvard School of Public Health, a joué un rôle clé dans la découverte du GLP-1 et reconnaît que “bien sûr”, le cerveau influe sur la composition corporelle. Mais pour lui, expliquer l’obésité en tant que maladie du cerveau la simplifie beaucoup trop et ne tient pas compte de facteurs métaboliques tels qu’une tendance à stocker trop de graisse.

Il a souligné qu’il est difficile de convaincre les entreprises pharmaceutiques, ou tout autre organisme, de financer de grands essais cliniques sur des choses simples comme les régimes pauvres en glucides ou les programmes d’exercice.

“Nous avons besoin de toutes les méthodes possibles dans la lutte contre l’épidémie d’obésité, et les nouvelles technologies méritent d’être explorées”, a-t-il déclaré. “Cependant, le succès de ces médicaments ne doit pas nous conduire à négliger les interventions alimentaires et liées au mode de vie.”

Stanford, qui a reçu des honoraires de consultation de Wegovy, estime que l’avenir du traitement réside dans une approche polyvalente, avec la chirurgie, les médicaments et les changements de mode de vie se rejoignant dans une rémission durable, mais fragile.

Malheureusement, il n’existe aucun remède contre l’obésité”, a déclaré Stanford, dont les patients connaissent souvent des revers et doivent essayer de nouvelles stratégies. “Il y a des traitements qui fonctionnent pendant un certain temps, mais ils sont constamment confrontés à cet origine dans le cerveau.”

Smith affirme que comprendre cela a été une grande partie de son succès.

Il mesure maintenant 1,68 mètre, a une silhouette plus mince et plus saine et pèse 92,5 kilogrammes. En plus de prendre son médicament, il marche jusqu’au travail, va à la salle de sport deux fois par semaine, limite ses portions et essaie de changer sa façon de penser à la nourriture, en la considérant comme un carburant plutôt que comme une indulgence.

Parfois, lorsqu’il se regarde dans le miroir, il se souvient de son ancien poids de 172 kilogrammes et cela lui donne des frissons. Il ne veut pas revenir en arrière. Il est maintenant confiant qu’il n’aura pas à le faire.

“Il y a cette idée fausse selon laquelle il suffit de lâcher la fourchette, mais je réalise que c’est plus compliqué que ça”, dit-il. “Je compte traiter cela comme une maladie et faire ce qu’il faut pour la combattre afin de pouvoir préserver cette nouvelle réalité que j’ai construite pour moi-même.”