Une nouvelle approche thérapeutique pourrait lutter contre l’inflammation cérébrale dans la maladie d’Alzheimer
Nouvelle approche thérapeutique pour lutter contre l'inflammation cérébrale dans la maladie d'Alzheimer.
Partager sur Pinterest- Des scientifiques de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT ont peut-être franchi une étape importante dans le traitement de l’inflammation, un aspect particulièrement difficile de la maladie d’Alzheimer.
- Une nouvelle étude révèle qu’une molécule appelée A11 peut atténuer l’inflammation et améliorer les fonctions cognitives dans des cellules semblables à celles de l’homme et des modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer.
- En ciblant un facteur de transcription génique appelé PU.1 – connu pour devenir suractif dans la maladie d’Alzheimer – A11 est capable d’inhiber la capacité du gène à favoriser l’inflammation dans les cellules immunitaires microgliales du cerveau sans perturber ses autres rôles cruciaux dans le corps.
Cette étude préliminaire, publiée dans le Journal of Experimental Medicine, révèle qu’A11 réduit efficacement l’inflammation dans des cellules similaires aux microglies humaines et également dans plusieurs modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer, tout en améliorant notablement les fonctions cognitives des souris.
Alors qu’il y a eu des avancées dans le traitement de la maladie d’Alzheimer grâce à des médicaments qui réduisent les niveaux de protéine amyloïde-bêta, d’autres problèmes tels que l’inflammation restent non résolus.
La nouvelle molécule, connue sous le nom de “A11”, vise à inhiber un facteur de transcription génétique appelé PU.1.
PU.1 dans la maladie d’Alzheimer
Des études antérieures ont indiqué que dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, PU.1 devient excessivement actif en favorisant l’inflammation par l’expression génique dans les cellules immunitaires microgliales du cerveau.
Selon les nouvelles découvertes, A11 limite cette activité problématique de PU.1 en faisant appel à d’autres protéines pour supprimer les gènes inflammatoires auxquels PU.1 participe à l’activation.
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Le groupe de recherche avait déjà réalisé des études qui avaient identifié PU.1 comme un facteur clé dans la régulation de l’inflammation excessive dans les microglies des modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Cette nouvelle recherche a commencé par des expériences visant à confirmer davantage le potentiel thérapeutique de cibler PU.1. Pour ce faire, les scientifiques ont analysé l’expression des gènes dans les cellules immunitaires à partir d’échantillons cérébraux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer décédés et de modèles de souris, en les comparant à des témoins non atteints de la maladie d’Alzheimer.
Ces comparaisons ont révélé des altérations significatives de l’expression des gènes des microglies en raison de la maladie d’Alzheimer, avec une augmentation de la liaison de PU.1 aux gènes inflammatoires étant une partie notable de ces changements.
De plus, l’équipe a démontré que la diminution de l’activité de PU.1 dans un modèle de souris atteint de la maladie d’Alzheimer entraînait une réduction à la fois de l’inflammation et de la mort neuronale.
L’auteur principal, le Dr Li-Huei Tsai, professeur de neuroscience au MIT et directeur de l’Institut Picower et de l’Initiative du cerveau vieillissant du MIT, a parlé à Medical News Today, en déclarant que “nous avons effectué un dépistage de petites molécules contre un facteur, PU.1, qui active les gènes impliqués dans la réponse inflammatoire”.
“L’activité accrue de ce facteur augmente le risque de développer une démence d’Alzheimer. Nous avons démontré que notre meilleure découverte, A11, réduit la neuroinflammation et la pathologie liée à la maladie d’Alzheimer dans plusieurs modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer et améliore leurs fonctions cognitives”, a expliqué le Dr Tsai.
Trouver le meilleur candidat contre PU.1
Dans cette recherche, l’équipe a cherché à traiter l’inflammation associée à la maladie d’Alzheimer, modulée par la protéine PU.1, qui est cruciale pour de nombreux processus physiologiques.
Il n’est pas possible de cibler directement PU.1 en raison de son rôle dans les fonctions corporelles normales.
Par conséquent, l’équipe a passé en revue plus de 58 000 composés chimiques pour trouver ceux capables de réduire l’inflammation induite par PU.1 dans la maladie d’Alzheimer sans affecter les niveaux de PU.1.
Après des tests rigoureux, six composés candidats ont été identifiés, dont A11 était le plus efficace.
“Cette étude a démontré que l’identification de médicaments contre PU.1 pourrait être une approche viable pour traiter les maladies neuroinflammatoires, y compris la maladie d’Alzheimer.”
Dr. Li-Huei Tsai
La molécule expérimentale améliorait la mémoire chez les souris
A11 a été évalué plus avant dans des modèles cellulaires qui imitent les cellules immunitaires du cerveau humain, fabriqués à partir de cellules souches dérivées de patients.
A11 a réduit de manière significative l’inflammation cellulaire et les marqueurs de stress, faisant en sorte que les cellules se comportent davantage comme des cellules saines.
A11 fonctionne en “déplaçant” le rôle de PU.1 d’un “activateur” de gène à un “silencieux”, offrant ainsi une nouvelle voie pour contrôler la neuroinflammation dans la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de recherche a étendu son enquête sur l’efficacité de A11 à des modèles de souris présentant des symptômes similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer. Initialement, des études pharmacocinétiques ont confirmé la pénétration et la rétention favorables de A11 dans le cerveau, un facteur critique pour les traitements ciblant le système nerveux central.
Trois modèles de souris représentant différentes pathologies associées à la maladie d’Alzheimer ont été étudiés.
De manière encourageante, le traitement par A11 a conduit à une réduction de la neuroinflammation, une diminution de la mort neuronale et a même montré des changements positifs dans les régions du cerveau liées à la mémoire.
Pour évaluer la fonction cognitive, les souris ont été soumises à des tests de mémoire basés sur des labyrinthes.
Les souris traitées par A11 ont nettement surpassé le groupe témoin dans des tâches telles que la localisation d’une plateforme cachée dans l’eau, suggérant des compétences améliorées en matière d’apprentissage et de mémoire.
Pourquoi A11 est-il si prometteur ?
Le Dr J. Wes Ulm, qui n’a pas participé à cette recherche, a déclaré au MNT que cette étude “constitue une découverte préliminaire mais intrigante concernant une approche de traitement potentiellement novatrice pour retarder et atténuer l’apparition de la maladie d’Alzheimer, ainsi que d’autres formes de démence et de maladies neurologiques”.
“La physiopathologie (chaîne d’événements conduisant à un diagnostic de maladie) de la démence est multifactorielle, mais la neuroinflammation – c’est-à-dire les processus inflammatoires affectant les neurones et leurs cellules de soutien, appelées glies – a été fréquemment associée à une présentation de la maladie plus précoce et plus prononcée”.
– Dr J. Wes Ulm
Le Dr Ulm a ajouté que “plusieurs voies cellulaires ont été corrélées à une incidence et à une étendue plus élevées de la neuroinflammation, dont l’une implique une protéine appelée PU.1”.
Le Dr Ulm a expliqué que ces “protéines agissent en tant que facteurs de transcription, c’est-à-dire qu’elles aident à activer la série d’étapes moléculaires dans le noyau d’une cellule par lesquelles un gène – un segment d’ADN codant une protéine spécifique ou une famille de protéines – s’exprime pour produire une copie d’elle-même via une autre molécule apparentée, appelée ARN messager (ARNm)”.
“Cet ARNm est ensuite traduit en une protéine qui exécute des fonctions cellulaires, et il s’avère que chez les souris ayant une prédisposition plus élevée à développer une maladie neurodégénérative, PU.1 a une propension accrue à se lier et à activer des cibles sur l’ADN”, a déclaré le Dr Ulm.
“Les chercheurs ont réussi à trouver une molécule antagoniste, appelée A11, qui contribue à contrecarrer l’activité de PU.1 et semble réduire l’apparition de la maladie”, a-t-il noté.
Implications potentielles pour les patients
Le Dr Ulm a expliqué que la démence continue d’être l’un des types de maladies les plus difficiles à gérer, entraînant un fardeau émotionnel et physique considérable pour les personnes concernées, ainsi que pour leurs familles et leurs aidants.
Cela se manifeste dans des indicateurs tels que le nombre d’années de vie ajustées en fonction de l’incapacité (AVCI) perdues chaque année en raison de la démence aux États-Unis.
Alors qu’il y a eu une légère baisse du taux de nouveaux cas de démence ces dernières années – même en tenant compte de la récente baisse de l’espérance de vie aux États-Unis – la maladie reste une affection médicale coûteuse et complexe avec des options de traitement limitées pour modifier ou améliorer sa progression.
Le Dr Ulm a conclu que “si de nouvelles recherches confirment les résultats obtenus dans ce rapport, cela pourrait ouvrir la possibilité d’un traitement par une nouvelle classe de candidats thérapeutiques qui, seuls ou en combinaison avec d’autres médicaments et interventions, pourraient contribuer à améliorer la qualité de vie et à réduire l’apparition précoce et la gravité de la démence et des classes de maladies apparentées”.
