Femme résistante à la maladie d’Alzheimer inspire une nouvelle façon de combattre la maladie

Une femme courageuse face à la maladie d'Alzheimer inspire une nouvelle approche pour lutter contre cette maladie

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Des chercheurs ont développé un anticorps capable de réduire les dommages cérébraux semblables à la maladie d’Alzheimer chez les souris de laboratoire, inspirés par le cas d’une femme résistante remarquable à cette maladie.

Les travaux, réalisés par des chercheurs de Mass General Brigham, de l’université de médecine Harvard à Boston et d’ailleurs, ont commencé il y a quelques années avec le cas d’une femme en Colombie qui montrait une “protection extrême” contre la maladie d’Alzheimer.

Elle faisait partie d’une famille présentant un risque génétique exceptionnellement élevé de développer une forme précoce de la maladie d’Alzheimer et, selon les gènes, elle semblait destinée à contracter la maladie dès ses 40 ans. Malgré cela, elle a résisté à la démence jusqu’à l’âge de 70 ans environ.

Après son décès, il a été constaté que son cerveau renfermait de grandes quantités d’amyloïdes anormales, les protéines responsables des “plaques” présentes dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer.

Cependant, elle avait relativement peu d’accumulation de tau, une autre protéine qui forme les “enchevêtrements” présents également dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer. De même, il y avait moins de dégénérescence des cellules cérébrales que ce qui aurait été attendu chez une personne de son âge.

Essentiellement, cette femme avait beaucoup d’amyloïdes toxiques, mais elle avait résisté d’une manière ou d’une autre aux “étapes suivantes”, ont expliqué les chercheurs. Dr. Joseph Arboleda-Velasquez, chercheur associé à Mass Eye and Ear à Boston.

Cela confirme la “théorie de l’accumulation d’amyloïdes” de la maladie d’Alzheimer, qui, selon Arboleda-Velasquez, ne lui plaisait pas au départ jusqu’à ce cas-ci.

Cette théorie stipule que le processus de la maladie d’Alzheimer commence par l’accumulation anormale de plaques d’amyloïdes, suivie par les enchevêtrements de tau, puis par les dommages et la perte de cellules cérébrales.

La question centrale était de savoir comment cette femme avait résisté à l’influence de la génétique familiale. Sa famille portait une mutation génétique rare qui provoque la forme héréditaire de la maladie d’Alzheimer, où les symptômes apparaissent bien avant la vieillesse, parfois dès la trentaine.

Dans leurs travaux antérieurs, Arboleda-Velasquez et ses collègues ont trouvé ce qu’ils pensaient être la réponse : la femme portait deux copies d’une autre variante rare du gène connue sous le nom de “Christchurch” (du nom de la ville où les chercheurs l’ont identifiée pour la première fois).

Cette variante existe dans le gène APOE, qui est fortement lié au risque de développer la forme courante de la maladie d’Alzheimer qui se manifeste à un âge avancé. Différentes formes de l’APOE sont associées à des risques réduits ou accrus de maladie.

L’équipe d’Arboleda-Velasquez a émis l’hypothèse que la variante de Christchurch était responsable de la protection de la femme contre l’accumulation importante d’enchevêtrements de tau et les dommages aux cellules cérébrales malgré sa “charge” d’amyloïdes substantielle.

Mais ils ne pouvaient pas le prouver uniquement grâce à son cas, a déclaré Arboleda-Velasquez.

La nouvelle étude, publiée en ligne le 4 octobre dans Alzheimer’s & Dementia, apporte la preuve expérimentale de leurs suspicions.

Les chercheurs ont développé un anticorps monoclonal (fabriqué en laboratoire) qui imitait essentiellement les actions de la variante de Christchurch. Ils ont constaté que, chez des souris de laboratoire créées avec une condition similaire à celle de la maladie d’Alzheimer, l’anticorps réduisait l’accumulation anormale de tau dans le cerveau et les yeux.

Des experts non impliqués dans l’étude ont déclaré que beaucoup de travail reste à faire, y compris des études plus approfondies sur les animaux de laboratoire. Mais la base de l’anticorps expérimental est solide.

“Les scientifiques utilisent la génétique de la maladie d’Alzheimer familiale pour éclairer notre compréhension de la biologie sous-jacente de la maladie de manière plus générale, tout en l’utilisant également pour découvrir de nouvelles approches thérapeutiques”, a déclaré Heather Snyder, vice-présidente des relations médicales et scientifiques de l’Association Alzheimer.

Tamar Gefen, de l’école de médecine Feinberg de l’université Northwestern à Chicago, étudie les “super-agers” – un groupe sélectionné de personnes âgées qui restent vives jusqu’à leurs 80 ou 90 ans.

Elle et ses collègues ont constaté que par rapport à leurs pairs ayant des capacités cérébrales moyennes pour leur âge, les super-agers accumulent beaucoup moins de tau dans leur cerveau. Et cela malgré le fait qu’ils aient des quantités comparables de dépôts d’amyloïde.

Gefen a déclaré que la nouvelle étude “apporte absolument un soutien supplémentaire à notre compréhension de la résistance génétique à l’agrégation de la tau au cours de la vie”.

Historiquement, une grande partie de la recherche sur le traitement de la maladie d’Alzheimer s’est concentrée sur l’amyloïde. Cela a finalement conduit au développement de deux thérapies par anticorps – aducanumab et lecanemab – qui sont devenues disponibles au cours des deux dernières années pour ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer précoce. Elles aident à éliminer l’amyloïde du cerveau.

Mais les chercheurs travaillent également sur des thérapies ciblant la tau. En ce qui concerne cette dernière étude, Gefen a déclaré qu’elle était “ravie de voir des résultats empiriques positifs sur les thérapies modifiant la maladie et ciblant la tau”.

Alors que la science derrière l’anticorps monoclonal expérimental peut sembler complexe, Arboleda-Velasquez l’a décrit comme simple : les chercheurs se sont concentrés sur ce qui se passait bien pour la femme colombienne dans ce cas, plutôt que sur ce qui n’allait pas, puis l’ont imité.

“Il s’agit de regarder les choses du point de vue de la ‘génétique de la santé’, plutôt que de la génétique de la maladie”, a déclaré Arboleda-Velasquez.

En fin de compte, l’espoir est de développer une thérapie qui pourrait potentiellement être administrée à titre préventif ou curatif : en matière de prévention, cela pourrait signifier une thérapie par anticorps pour les personnes âgées présentant un risque accru de maladie d’Alzheimer en raison de leur variant APOE.

Cependant, la maladie d’Alzheimer est “incroyablement complexe”, a déclaré Snyder.

À l’avenir, a-t-elle ajouté, les chercheurs doivent “poursuivre de manière énergique” tous les mécanismes impliqués dans la maladie, afin de pouvoir lutter contre elle sous tous les angles.

Plus d’informations

L’Association Alzheimer dispose de plus d’informations sur les traitements et la recherche sur la maladie d’Alzheimer.

SOURCES : Joseph Arboleda-Velasquez, MD, PhD, scientifique associé, département d’ophtalmologie, Mass Eye and Ear, Mass General Brigham, Boston ; Heather Snyder, PhD, vice-présidente des relations médicales et scientifiques, Association Alzheimer, Chicago ; Tamar Gefen, PhD, professeure adjointe, psychiatrie et sciences du comportement, Centre de neurologie cognitive Mesulam et maladie d’Alzheimer, école de médecine Feinberg de l’université Northwestern, Chicago ; Alzheimer’s & Démence, 4 octobre 2023, en ligne