Thérapies géniques et cellulaires pour la dystrophie rétinienne héréditaire

Traitements géniques et cellulaires pour la dystrophie rétinienne héréditaire

Par Aleksandra Rachitskaya, MD, comme raconté à Hallie Levine

Il peut être dévastateur de recevoir un diagnostic de dystrophie rétinienne héréditaire (IRD). Ces maladies oculaires rares et héréditaires entraînent une perte progressive de la vision, et parfois même la cécité. Ici, à la Cleveland Clinic, nous avons vu plus de patients atteints d’IRD que jamais auparavant. Le nombre de patients est passé de 327 en 2015 à près de 800 en 2019. La raison ? Nous sommes devenus beaucoup plus performants en termes de diagnostic et de traitement.

Au cours des 20 dernières années, nous avons découvert qu’il existe environ 300 gènes associés aux IRD. Grâce aux avancées de la technologie des tests génétiques, nous sommes en mesure de diagnostiquer les mutations génétiques dans plus de 70% des cas.

C’est une excellente nouvelle, car une fois que nous connaissons la mutation génétique à l’origine de votre maladie, nous pouvons souvent vous orienter vers un essai clinique approprié qui pourrait améliorer ou maintenir votre vision. Même si ce n’est pas possible pour le moment, grâce à la thérapie génique, il y a une réelle chance qu’au cours des dix ou vingt prochaines années, un traitement révolutionnaire puisse sauver votre vue.

Voici pourquoi nous sommes si enthousiastes à propos de la thérapie génique, ce qui est disponible actuellement, et comment trouver un essai clinique près de chez vous.

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Pourquoi la thérapie génique pour les IRD est si prometteuse

En thérapie génique, un gène anormal est remplacé par un gène normal. Bien qu’il existe de nombreuses façons de le faire, la méthode la plus courante consiste à utiliser un vecteur – un virus dépourvu des parties responsables de la maladie – pour introduire un gène sain dans les cellules. Cela se fait par une intervention chirurgicale de l’œil par un médecin. L’espoir est que les cellules avec la nouvelle copie fonctionnelle du gène fonctionneront correctement.

Il se trouve que l’œil lui-même est en réalité un candidat idéal pour la thérapie génique. Il y a quelques raisons à cela. L’une d’entre elles est que la rétine elle-même est relativement facilement accessible par rapport à d’autres parties du corps, comme le cœur ou les poumons. La deuxième est que l’œil est “privilégié immunitairement”. Cela signifie que sa réponse immunitaire n’est pas aussi active que dans d’autres parties du corps. C’est important, car lorsque l’on injecte un vecteur viral contenant un gène normal dans l’œil, on ne veut pas que la réponse immunitaire de l’œil s’emballe.

Quels traitements sont actuellement disponibles pour les IRD ?

Il n’existe qu’une seule thérapie génique approuvée par la FDA pour les troubles rétiniens héréditaires : Luxturna, qui a été approuvée en 2017. Elle est spécifiquement destinée aux personnes atteintes d’IRD présentant des mutations dans le gène RPE65. Cela peut être observé dans deux maladies : la rétinite pigmentaire et l’amaurose congénitale de Leber (ACL). Le traitement introduit une copie fonctionnelle du gène RPE65 dans les cellules rétiniennes de l’œil. Ces cellules produisent alors la protéine normale qui convertit la lumière en signal électrique dans la rétine. Cela permet de ralentir la progression de la maladie et de la perte de vision chez les patients.

Les patients atteints de ces formes d’IRD commencent par rencontrer des difficultés à voir la nuit. Ils commencent ensuite à perdre leur vision périphérique, puis en fin de compte, leur vision centrale. Au cours des essais cliniques de Luxturna, les chercheurs ont fait passer les patients par un labyrinthe de mobilité avant et après le traitement. Presque tous ont constaté une amélioration significative de leur capacité à traverser le labyrinthe, même dans un environnement sombre, ce qui est généralement plus difficile. Il y a eu des histoires incroyables d’enfants dont la vision a été restaurée grâce à cette procédure.

De nombreux autres essais cliniques sont en cours dans les centres médicaux du pays. Ici, à la Cleveland Clinic, nous recrutons des patients atteints d’une forme de rétinite pigmentaire appelée rétinite pigmentaire liée à l’X. Étant donné qu’il s’agit d’un trouble lié à l’X, il affecte principalement les hommes, car ils ont une seule copie du chromosome X qui porte la mutation. (Chez les femmes, l’effet de la mutation est masqué par la seconde copie saine du chromosome X. Mais elles peuvent toujours être porteuses de la maladie et parfois subir des changements visuels.) Nous utiliserons la thérapie génique pour cibler un œil des patients admissibles afin de tenter de prévenir la progression de la maladie vers des stades plus graves.

Il existe également d’autres essais cliniques de thérapie génique en cours pour d’autres IRD, tels que la choriorétinopathie et l’achromatopsie. Cela montre la promesse d’arrêter la progression de la perte de vision, voire même d’améliorer la vision.

Pourquoi la thérapie génique redonne espoir aux personnes atteintes d’IRD

La thérapie génique a le potentiel de révolutionner le traitement des troubles rétiniens héréditaires. Il y a seulement une dizaine d’années, les patients consultaient des ophtalmologues et ne se voyaient offrir rien d’autre que la prise en charge de la basse vision. Aujourd’hui, nous pouvons les tester pour des mutations génétiques spécifiques qui causent la maladie, et idéalement les orienter vers un essai de thérapie génique pour remplacer ce gène défectueux.

Il est important de comprendre que si vous avez une DRI (Dystrophie Rétinienne Héréditaire) et qu’elle est déjà très avancée, introduire un gène normal et sain ne fera pas grand-chose. Vous voulez attraper et traiter la maladie avant qu’elle ne progresse trop loin. C’est pourquoi les tests génétiques eux-mêmes sont si importants. Une fois qu’ils sont effectués, nous pouvons chercher à travers le pays pour voir s’il existe un essai clinique disponible. Vous pouvez également vous tenir vous-même informé des essais cliniques actifs et en cours de recrutement aux États-Unis ou même dans le monde entier via https://clinicaltrials.gov.

Je pense qu’il est important de rester vigilants quant à la santé de vos yeux, même si vous n’avez pas vous-même de DRI diagnostiquée mais que vous avez des antécédents familiaux. Si votre médecin ou conseiller génétique le recommande, il est important de faire des tests génétiques pour vous assurer que vous n’êtes pas porteur, et d’encourager les autres membres de votre famille à se faire tester également. De cette manière, une DRI peut être détectée le plus tôt possible.

En regardant encore plus loin dans le futur, il y a beaucoup d’excitation autour de la thérapie cellulaire. C’est ici que les cellules rétiniennes malades sont remplacées par des cellules souches qui peuvent se développer en cellules saines. Les études sur ce sujet en sont encore à un stade très préliminaire et la science n’est pas aussi solide que pour la thérapie génique. Mais ce type de traitement pourrait être prometteur, non seulement pour les personnes atteintes de DRI, mais aussi pour celles souffrant d’autres maladies courantes de la rétine, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

En fin de compte, l’avenir n’a jamais paru aussi prometteur pour les personnes atteintes de DRI. Nous ne pouvons pas leur promettre une vision parfaite, mais nous pouvons espérer les orienter vers un essai clinique qui pourrait améliorer leur vue.