Ces nouveaux médicaments coûteux contre la maladie d’Alzheimer en valent-ils la peine?

Vaut-il la peine de dépenser pour ces nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer?

De nouveaux médicaments révolutionnaires qui éliminent les plaques d’amyloïde bêta du cerveau bouleversent le domaine de la recherche sur la maladie d’Alzheimer.

Le fait que la détérioration mentale des patients ralentisse lorsqu’ils prennent des médicaments anti-amyloïdes est une preuve solide que les protéines amyloïdes anormales sont l’une des causes de la maladie d’Alzheimer, mettant ainsi fin à des décennies de débat sur l’hypothèse dite “amyloïde”.

“Nous confirmons que l’amyloïde est réellement un composant du processus de la maladie, et lorsque vous l’abordez, vous constatez un bénéfice clinique significatif chez les personnes qui ont subi certaines de ces études”, a déclaré Rebecca Edelmayer, directrice principale de l’engagement scientifique de l’Association Alzheimer.

Mais les experts en Alzheimer mettent en garde les patients et leurs familles contre l’excitation entourant des médicaments tels que Leqembi (lecanémab), Aduhelm (aducanumab) et donanémab (actuellement en essais cliniques).

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Ils notent que de nombreux patients ne seront pas éligibles pour prendre ces médicaments anti-amyloïdes.

Les médicaments sont actuellement destinés aux personnes aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer ou de la démence, et ils présentent des effets secondaires qui empêcheraient leur utilisation chez les personnes prenant des anticoagulants ou présentant certains facteurs de risque génétiques.

De plus, la capacité limitée des médicaments à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer pourrait ne pas en valoir la peine compte tenu des transfusions continues, des IRM, des TEP scans et autres tests auxquels les patients devront se soumettre pendant le traitement, expliquent les experts.

“Ce n’est pas un médicament sans effets secondaires, bon marché ou facile à prescrire”, a déclaré le Dr Eric Widera, professeur de gérontologie à l’Université de Californie à San Francisco, à propos du donanémab, le dernier médicament à faire sensation. “C’est un médicament très complexe qui nécessite une surveillance considérable, et nos systèmes ne sont pas encore prêts pour cela en dehors de ces centres spécialisés en mémoire et en vieillissement.”

En fait, les inquiétudes selon lesquelles les médicaments coûteux ruineront l’assurance-maladie Medicare sont probablement infondées étant donné que si peu de patients atteints de la maladie d’Alzheimer seront éligibles pour un traitement anti-amyloïde, a déclaré le Dr Ronald Petersen, directeur du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la Mayo Clinic.

On a beaucoup parlé du coût annuel de 26 500 dollars pour Leqembi et de 28 200 dollars pour Aduhelm.

En fonction de la manière dont les critères cliniques sont appliqués, “entre 8 % et 18 % de la population pourrait être éligible à ces médicaments”, a déclaré Petersen.

“C’est beaucoup moins que ceux qui disent : ‘il y a 6,7 millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer dans ce pays, cela va ruiner le monde'”, a-t-il déclaré. “Eh bien, seulement une petite partie de ces personnes sera éligible à cela. Bien que cela puisse être coûteux, je ne pense pas que cela va être aussi dramatique.”

Les médicaments qui font les gros titres

Le mois de juillet a été marqué par des développements majeurs dans le traitement anti-amyloïde.

Début juillet, Leqembi est devenu le premier médicament contre la maladie d’Alzheimer à recevoir une approbation complète de la Food and Drug Administration des États-Unis, le rendant éligible à une couverture Medicare.

Et donanémab a surpassé à la fois Leqembi et Aduhelm dans les résultats des essais cliniques de phase 3 présentés à Amsterdam lors de la Conférence internationale de l’Association Alzheimer cette semaine.

Trois médicaments sont des anticorps monoclonaux qui se fixent à l’amyloïde bêta et aident à éliminer la protéine problématique du cerveau.

“Nous avons constaté que les participants à l’étude au stade le plus précoce de la maladie avaient un bénéfice plus important, avec un ralentissement de la dégradation de 60 % par rapport au placebo”, a déclaré Edelmayer à propos de l’essai du donanémab. “Je pense que près de la moitié, soit 47 %, des participants à l’étude aux premiers stades de la maladie qui ont reçu du donanémab n’ont pas connu de progression clinique au bout d’un an.”

Il s’agit de personnes qui n’ont pas progressé vers le stade suivant de la maladie, et, a-t-elle déclaré, c’est important. “Cela signifie vraiment plus de temps pour eux à un stade précoce du processus de la maladie”, a ajouté Edelmayer.

Les résultats de l’essai sur le donanémab ont également été publiés le 17 juillet dans le prestigieux Journal de l’Association médicale américaine, mais une série d’éditoriaux accompagnants a soulevé des préoccupations persistantes concernant le coût, l’accès et les risques pour la sécurité associés aux médicaments anti-amyloïdes.

“Le donanémab s’est avéré très efficace pour éliminer sa cible, l’amyloïde cérébral, mais l’effet clinique était comparativement faible”, ont écrit Jennifer Manly et Kacie Deters, respectivement de l’Institut Taub pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer et le vieillissement cérébral de l’Université Columbia et de l’Université de Californie à Los Angeles.

QUESTION

Malgré le fait que les plaques d’amyloïde aient été éliminées dans 80% du groupe de traitement par donanémab, la progression de la maladie a été retardée d’environ quatre mois au cours de l’essai de 18 mois, ont noté Manly et Deters.

“Il semble qu’au cours de l’étude de 18 mois, cela ait ralenti le déclin d’un quart à un demi-année dans l’ensemble de la population recevant le donanémab”, a déclaré Widera, co-auteur d’un autre des éditoriaux accompagnants. “Cela signifie que, par rapport au groupe recevant un placebo, vous vous portiez mieux d’un quart à un demi-année. Vous continuez à décliner, mais cela ne semble tout simplement pas aussi rapide.”

Widera a noté que sur une échelle de l’Alzheimer, le donanémab a ralenti la progression de la maladie d’environ 3 points sur une échelle allant de 0 à 144 points.

“Il semble y avoir un bénéfice. Cela fait quelque chose. Ce n’est tout simplement pas énorme, lorsque vous regardez ces chiffres absolus”, a déclaré Widera.

Mais Petersen soutient que de petits chiffres peuvent représenter d’énormes bénéfices cliniques. Par exemple, dit-il, une personne avec une température de 98,6 se porte beaucoup mieux qu’une personne à 104 – et cela sur une échelle allant de 32 degrés de gel à 212 degrés d’ébullition.

Les plaques ne sont qu’un facteur

Petersen a souligné une autre mesure prise lors de l’essai sur le donanémab qui couvre six domaines de progression de la démence.

“L’un des domaines est la mémoire, et si vous lisez la description de cette échelle, à 0,5, cela dit que l’oubli inconstant cause quelques difficultés, un oubli bénin”, a déclaré Petersen. “Si vous passez à 1,0, ce qui n’est qu’un petit changement, maintenant mon oubli est si important, qu’il interfère avec mes activités quotidiennes. Je ne peux plus faire mes activités à cause de mes échecs de mémoire. Eh bien, pour moi, c’est un gros problème, même si ce n’est qu’un changement de 0,5.”

Cependant, le fait que les médicaments qui éliminent efficacement l’amyloïde du cerveau mais ne produisent pas des avantages plus importants semble démontrer que la maladie d’Alzheimer est causée par autre chose que les plaques, a déclaré Widera.

“Cela prouve que l’hypothèse de l’amyloïde joue un rôle dans le déclin cognitif car lorsque vous éliminez l’amyloïde, les personnes se portent mieux”, a-t-il déclaré. “Cela réfute également en quelque sorte l’idée que l’amyloïde en soi est incroyablement important, car malgré la capacité à éliminer une quantité considérable d’amyloïde dans le cerveau, on ne constate qu’un changement de 3 points sur cette échelle de 144 points.”

Edelmayer est d’accord, notant que les protéines tau anormales et d’autres facteurs jouent également un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

“Nous devons continuer à réfléchir à la manière dont nous aborderons la maladie et à la manière dont nous l’attaquerons sous tous les angles”, a-t-elle déclaré. “Je pense que la communauté reconnaît certainement que ces traitements anti-amyloïdes par anticorps sont une première étape pour traiter ces maladies de la manière la plus efficace possible, et il est probable que nous verrons une approche combinée de traitements.”

En regardant vers l’avenir, “vous verrez potentiellement des traitements anti-amyloïdes associés à d’autres approches ciblant la biologie du tau, l’inflammation, le système immunitaire, les vaisseaux sanguins”, a déclaré Edelmayer.

Pas sans complications

De nombreux patients atteints de la maladie d’Alzheimer ne seront pas admissibles à ces médicaments, et ceux qui le sont devront passer par quelques tracas pour les recevoir.

“Il y aura un processus pour les individus avant qu’ils puissent commencer le traitement”, a déclaré Edelmayer. “Ils devront être au bon stade de la maladie. Il faudra confirmer qu’ils ont réellement la maladie d’Alzheimer, avec des plaques de bêta-amyloïde dans le cerveau. Et ils devront certainement passer une imagerie par IRM de référence car les traitements, comme tous les traitements, ont des effets secondaires.”

Retirer l’amyloïde du cerveau augmente le risque qu’une personne souffre d’une hémorragie cérébrale ou d’un œdème cérébral, comme l’ont montré des essais. Les IRM de référence aideront les médecins à suivre les changements.

Dans l’essai du donanémab, environ 24% des patients prenant le médicament ont souffert d’un œdème cérébral, contre 2% du groupe placebo, et 31% ont subi une hémorragie cérébrale, contre 14%, ont noté les éditorialistes accompagnants du JAMA.

Trois personnes sont décédées lors de l’essai du donanémab en raison d’hémorragies cérébrales et d’un gonflement liés au médicament, selon les résultats.

En raison de cela, Widera a déclaré que les médicaments ne sont pas recommandés aux personnes qui prennent des anticoagulants pour réduire leur risque d’accident vasculaire cérébral ou de crise cardiaque – et il y a beaucoup de personnes âgées qui prennent de tels anticoagulants.

Les personnes sont également plus susceptibles de souffrir d’une hémorragie cérébrale ou d’un œdème cérébral si elles sont porteuses de l’apolipoprotéine E4 (APOE4), un facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer. Le risque accru variait de 23% à 41% selon le type d’APOE4, comparé à 16% pour les non-porteurs d’APOE4, ont noté les éditorialistes.

« Si les personnes sont homozygotes pour l’APOE4 [ce qui signifie qu’elles ont hérité du marqueur des deux parents], nous aurons des conversations très sérieuses avec elles concernant leur risque accru d’effets secondaires », a déclaré Petersen. « Cela ne signifie pas que nous ne les traiterons pas, mais nous aurons des conversations très, très franches en leur disant qu’il y a une possibilité ici et que nous devrons les surveiller de très près. »

Est-ce que les risques l’emportent sur les bénéfices ?

Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer devront également être « généralement en bonne santé » pour prendre ces médicaments, a déclaré Petersen.

« Un diabète mal contrôlé, une hypertension, un cancer, ce genre de choses peuvent nuire à leur éligibilité aux médicaments », a-t-il déclaré.

Pour suivre les effets secondaires potentiels, les patients devront probablement subir régulièrement des IRM et des PET scans en plus de leurs perfusions mensuelles ou bimensuelles de médicaments, a déclaré Widera.

« Même chez les personnes atteintes de démence légère, cela ne les ramènera pas à leur état d’il y a un an, deux ans. Au mieux, cela ralentira le rythme de leur déclin », a-t-il déclaré. « Maintenant, pour certaines personnes, cela est vraiment important pour elles, et elles sont prêtes à prendre des risques et à supporter des IRM fréquentes, des PET scans, des perfusions mensuelles de donanémab, deux fois par mois avec lecanémab. Et pour ces personnes, cela peut valoir la peine d’être envisagé. »

Pour d’autres, pas tellement.

« Pour un ensemble d’autres personnes, y compris celles qui prennent des anticoagulants, celles qui sont homozygotes pour l’APOE4, les risques semblent probablement l’emporter sur les bénéfices », a déclaré Widera.

Au départ, la Mayo Clinic prévoit de proposer un traitement anti-amyloïde uniquement aux patients qui vivent à moins de 100 miles, car les médecins veulent les suivre, a déclaré Petersen.

« Nous ne voulons pas les renvoyer à Mandan, dans le Dakota du Nord, en leur disant de demander à leur médecin de surveiller les symptômes et les effets secondaires », a-t-il déclaré. « Nous voulons le faire ici parce que, d’une part, nous voulons en apprendre davantage sur eux, et d’autre part, pour la sécurité des patients, nous voulons que notre neuroradiologiste examine les IRM et que notre clinicien évalue les symptômes. Nous allons être assez conservateurs au début. »

Et cela conduit à l’une des plus grandes préoccupations de Widera – que d’autres centres médicaux ne seront pas aussi stricts que la Mayo Clinic.

« Il s’agit d’une étude de médicaments hautement réglementée dans laquelle nous observons ces bénéfices et où nous surveillons attentivement les effets néfastes », a-t-il déclaré à propos de l’essai du donanémab. « Une fois que cela sera dans la nature, ce ne sera plus aussi réglementé. Et si les individus peuvent prescrire ces médicaments sans potentiellement aucune formation, sans mettre en place les bons systèmes de surveillance, je m’inquiète des résultats pour les personnes qui vont recevoir ces médicaments. »

En revanche, les éditorialistes ont déclaré que cela pourrait également signifier que les personnes plus pauvres des zones rurales qui ne peuvent pas se permettre de se rendre dans des centres sophistiqués n’auront pas un accès égal au traitement anti-amyloïde.

L’Association Alzheimer est déterminée à éliminer ces obstacles et à veiller à ce que le traitement médicamenteux soit disponible pour toutes les personnes qui remplissent les critères, a déclaré Edelmayer.

« Veiller à ce que les personnes aient accès à des médicaments qui changent leur vie est quelque chose que l’Association Alzheimer soutient fermement », a-t-elle déclaré. « Nous continuons à encourager la couverture par les Centers for Medicare and Medicaid et tous les autres assureurs pour ces traitements, qui visent vraiment à traiter une maladie mortelle. »

Comme pour toute maladie mortelle, les gens devraient avoir des options, a-t-elle ajouté.

« Ils devraient avoir l’opportunité de discuter avec leurs médecins et d’avoir accès à ces traitements, afin d’avoir l’opportunité de ralentir la progression de leur maladie », a déclaré Edelmayer. « C’est notre objectif. »

Plus d’informations

L’Association Alzheimer en a plus sur le lécanémab.

SOURCES : Rebecca Edelmayer, PhD, directrice principale, engagement scientifique, Association Alzheimer, Chicago ; Eric Widera, MD, professeur, gériatrie, Université de Californie, San Francisco ; Ronald Petersen, MD, PhD, directeur, Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la Mayo Clinic et étude sur le vieillissement de la Mayo Clinic, Rochester, Minnesota ; Journal de l’Association médicale américaine, 17 juillet 2023

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